• Доц. Манев, оспорвате ли справедливостта на тазгодишните Нобелови награди по медицина?
- С настоящата публикация не се оспорва по какъвто и да е начин справедливостта и правомерността на определените за носители на Нобелова награда по медицина за 2018 г. учени - американецa Джеймс Алисън и японецa Тасуку Хонджо. В тази връзка съм длъжен да поясня следното. Първо, във всяка област на науката от решаващо значение е изначалният творчески замисъл, идеята и изпреварващо времето формулиране на стратегическата цел. Без нея е невъзможна каквато и да е успешна научна дейност. Второ, Нобелова награда се дава за изпреварващо приоритетно стратегическо мислене, но и когато откритието вече е внедрено в практиката и е доказало своята ефективност. Трето, след 01.10.2018 г. вече се убедих в приоритетното си стратегическо мислене, но доказателствата за откритието са в първоначално ниво при лабораторни условия (ин витро).Те са достатъчни, за да се регистрира откритие, но са недостатъчни, за да се публикува в чужбина в авторитетно западно научно списание, за да бъде признато. Истината е, че до 90-те години нямахме още моноклонални антитела и съответната апаратура, а след 90-те години по независещи от мен причини нямах възможност да работя в имунологичната лаборатория, която съм създал. Успях да се завърна за кратко след три години прекъсване, но тогава апаратурата бе повредена. Не се отпуснаха средства за ремонт, нито за моноклонални антитела. У нас преди 30 години да се мисли за създаване на иновативна клиника за имунотерапия на рака и за внедряване на откритие беше не само несериозно, но и изобщо невъзможно. И досега в страната ни все още няма разкрита нито една клиника за клетъчна имунотерапия на рака или такова звено. За това е борбата ни повече от две десетилетия. Смятам, че би било престижно за страната ни, ако държавата, в лицето на Министерството на здравеопазването, заяви присъствие пред Нобеловия комитет, заяви, че има български лекар-имунолог, който е регистрирал откритие преди 30 години в стратегическото направление за „деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет”. Това именно е отличено с Нобелова награда за медицина за 2018 г. В тази връзка сме депозирали предложение до Министъра на здравеопазването г-н Кирил Ананиев (Вх.№92-Ф-78 /09.10.2018 г.).
Нобеловата награда за медицина за 2018 г. е доказателство за правилността на теорията, за насоката и резултатите в изследванията ми. Те са резултат от изпреварващ времето си стратегически творчески замисъл и извършените предклинични изследвания. За клиничните не е имало условия. Справедливо би било да се получи морално признание от Нобеловия комитет.
• Разкажете повече за новите носители на Нобеловата награда по медицина – Джеймс Алисън и Тасуку Хонджо.
- Американецът Джеймс Алисън от Университета в Тексас, САЩ, и японецът Тасуку Хонджо от Университета в Киото, Япония, започват работа в началото на 90-те години на ХХ век по стратегическата цел да се „деблокира и стимулира Т-клетъчния противотуморен имунитет”. Те работят повече от 20 години, докато се стигне до необходимите резултати в клиничното проучване. На 01.10.2018 г. медиите съобщиха, че „Двама учени, открили нов подход за борба с рака, печелят Нобеловата награда за медицина за 2018 г.” Американецът Джеймс Алисън и японецът Тасуку Хонджо са изследвали независимо един от друг възможностите за стимулиране на имунната система срещу раковите клетки. Те поотделно са изучавали протеини, които блокират Т-клетките на имунната система, и как те могат да бъдат освободени, така че тя да бъде активирана срещу тумори.
Десетилетия, близо век, учените работят върху това имунната система да може да разпознава раковите клетки като „чужди” и да се създаде нов вид противоракова терапия. Биологията при бозайниците и човека се оказа много по-сложна. Най-общо и схематично Т-лимфоцитите биват: общи, маркират се като CD3, техните субпопулации са Т-хелпери (СD4) - стимулиращи имунния отговор, и Т-лимфоцити супресори (CD8) - потискащи имунния отговор. Има още един вид Т-регулаторни клетки. Учените Алисън и Хонджо откриха, че ако бъдат потиснати рецепторите върху Т-регулаторните клетки, които имат супресиращи свойства върху функцията на Т-лимфоцитите чрез рецептори, отбелязвани като CTLA-4 и PD-1, то би могло да се усили имунният отговор срещу раковите клетки, т.нар. „отрицателното имунно регулиране”. Клетъчните инхибиращи рецептори, отбелязвани с CTLA-4 и PD-1, действат като прекъсвачи за активността на Т-клетките. Точно тези рецептори са отговорни за поддържане на сложното равновесие на имунната система. Те така регулират имунната система като я пазят от свръхсилен имунен отговор и го потискат, защото свръхсилният имунен отговор може да навреди на собствените клетки на тялото и да предизвика тежки увреждания от автоимунни заболявания.
След почти 20 години работа, клиничните изпитания през 2010 г. на Алисън и Хонджо доказват, че терапията с Т-клетъчен потискащ (спирачен) рецептор, наречен PD-1, е ефективна срещу рак на белия дроб, рак на бъбреците, рак на кожата и лимфом (рак на имунната система). Още по-добре, комбинираните терапии за блокиране на CTLA-4 и PD-1 са още по-ефективни при пациенти с меланом. Днес тези противоракови терапии се наричат още „терапии на контролни точки”. Както при другите ракови терапии, така и тази има странични ефекти, тъй като Т-клетките понякога атакуват и здрави клетки. Но страничните ефекти обикновено се управляват и изследователите търсят начини да ги намалят. Нобеловият комитет за награди определя, че работата на Алисън и Хонджо „революционализира лечението за рак и фундаментално промени начина, по който виждаме как може да се управлява ракът”.
• Кога започнахте своите изследвания? Как, откъде Ви дойде идеята за иновативния подход в лечението?
- Проблемите в съвременната терапия на онкоболните не са малко, но биха могли да се формулират два основни проблема:
1. Възникване на противопоказания по време на терапията.
2. Възникване на рецидиви след няколко месеца до две-три или повече години, след успешно приключила химиотерапия.
Признатите ни патенти за изобретения и полезни модели имат предназначение: 1. Да се намалят страничните ефекти. 2. Да се подпомогне организма така, че пациентът успешно да завърши химиотерапията и бързо да се завърне към нормалния живот. 3. При успешно приключила химиотерапия оптимално да се профилактират рецидивите.
Първите стъпки за проучвания в областта на имунотерапията на рака започнах като студент пети курс медицина в края на 60-те години на ХХ век като кръжочник в Катедрата по патофизиология с ръководител проф. Атанас Райнов. Благодарение на полученото съдействие можах да започна да работя по моя оригинална идея, а именно да се използва жива противовариолна ваксина (срещу едрата шарка) за антигенно обогатяване на един от най-злокачествените експериментални тумори - миши сарком 180 на Крокер. Идеята беше като се инжектира в тумора вирусът, да се включи в обмяната на клетката така, че да се промени антигенната му характеристика по начин, който да го направи чужд за организма. Проучванията ми не биха били възможни без подкрепата със съвременни имунохимични методи (имуноелектрофорези, електрофорези и др.). Те се провеждаха на екстракти, получени след хомогенизиране на туморите, обогатени с ваксинален вариолен вирус. Това стана и благодарение на съдействието на изключителния преподавател и учен проф. Тодор Николов - ръководител на Катедрата по биохимия в Биологичния факултет при СУ „Климент Охридски”. Там срещнах и бъдещата си съпруга. Оказа се, че сътрудничеството и свързването в личния живот на лекар-имунолог и биохимик е плодотворно. Първоначалните ми изследвания установиха достоверни разлики при имуноелектрофорезите и елекрофорезите на пробите, обработени с ваксиналния вирус в сравнение с контролите. Резултатите са публикувани в сп. „Премедикус“ 1968 г., МА София. Около две десетилетия по-късно известният имунолог проф. Зегюри от Институт „Пастьор“ в Париж прави свои предвиждания, според които „най-перспективните насоки в борбата със СПИН и РАК е използването на ваксиналния вариолен вирус”. Той не е могъл да знае, че тази тогава оригинална идея е принадлежала преди години на един български студент по медицина. Това бяха първите ми опити да се насоча към имунотерапията на рака. Продължих през целия си професионален път и живот и досега да съм посветен на тази кауза. Имах вътрешната увереност, че в природата, за да има баланс „за всяко нещо има и анти-нещо”. Бях убеден, че не е възможно да няма в организма при бозайниците и човека специализирани клетки, които да бъдат балансьори срещу раковите клетки. Около 10 години по-късно бяха открити Т-лимфоцитите, а по–късно и техните субпопулации. Това беше начало, посветено на имунотерапията на рака. За да започне да се работи в това стратегическо направление на медицината, беше нужно, първо, да се прокара и признае и у нас специалността „имунология“. Второ, да създам лаборатория по клинична имунология с възможност за работа по имунология на туморите. И трето, да се създаде специализирана лаборатория по имунология на туморите и специализирана мултидисциплинарна клиника за клетъчна имунотерапия на рака. Повечето от тях не успях да създам и все още липсват у нас. Осъществих по своя инициатива през 70-те години на ХХ век първия у нас индивидуален план за специализация по клинична имунология. През 1981 г.
създадох лаборатория по клинична имунология. През 1986 г. придобих първата диплома по специалността „имунология“. За периода 1979 - 1989 г.
обосновавах необходимостта от създаване на самостоятелен Център по клинична имунология (с ранг на катедра), но специализирана лаборатория по имунология на туморите не успях да създам. Никого не успях да убедя за необходимостта от такава лаборатория. Не само през 80-те и 90-те години, но и доскоро на имунотерапията на рака у нас почти никой не гледаше сериозно. През 1982 г. започнах да правя първите си проучвания върху Т-лимфоцитите, изолирани от кръв на болни с различна локализация на солидните тумори.
Творческите идеи се зараждат след денонощна работа върху публикации от специализирана, предимно медицинска, чуждестранна литература по имунология на туморите. Идеята за иновативния подход в лечението се породи от натрупаните научните факти в специализираната литература. При сегашното състояние в света са патентовани стотици високотехнологични съвременни ваксини, ефективността, на които е около 5%, т.е. нямат ефективност. Стигнах до извода, че има някакви неизвестни механизми, които блокират Т-клетъчния противотуморен имунитет. За един от тези механизми стигнах по логичен път. Зададох си въпроса в природата при бозайниците и човека има ли феномен на физиологично, временно потискане на имунитета? Такъв феномен е бременността. Установено е, че настъпва временен имунен дефицит и той се дължи на един от имуносупресиращите фактори, които са ембрионалните белтъци при бременната жена. Така стигнах до обоснованото предположение, че вероятно и ембрионалните белтъци, отделяни от злокачествените тумори-карциноми, имат имуносупресиращ ефект. Проверих тази своя идея в експеримент и тя бе доказана. Регистрирах я и получих Авторско свидетелство за изобретение №41087/1988 г. с приоритет от 1983 г. Името е ”Метод за установяване сенсибилизация на Т-лимфоцитите към карциноембрионалния антиген”. Доказахме за първи път в света, че карциноембрионалният антиген (СЕА) не само блокира важен рецептор на Т-лимфоцитите, но е ключова молекула в имуносупресията на Т-лимфоцитите при карциномите. Този научен факт бе потвърден 1 година по-късно от австралийски имунолог, а след това и от италиански имунолог. Нещо повече, ние установихме и възможност как да се деблокира рецепторът, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите.
• Възниква въпросът, след като преди повече от 30 години у нас е имало идея, изпреварваща времето си формулирана стратегическа цел, след като са били проведени и предклиничните изследвания при карциномно болни, защо не е продължила работата с клинично проучване?
- Носителите на Нобеловата награда за 2018 г. за медицина са работили в САЩ и Япония в специализирани лаборатории за имунотерапия на рака, разполагали са със специализирани високотехнологични клиники за имунотерапия на рака, при пряка ангажираност и подкрепа от държавата. У нас не е тайна, че нито едно от тези задължителни условия не е налице и все още не се вижда в близко бъдеще да може да се създаде.
• Вашето откритие регистрирано ли е официално и кога? Имало ли е медийно отразяване в страната или откритието е останало в тайна от обществото? От пациентите? От света?
- Откритията ни, че карциноембрионалният антиген е блокиращ фактор и че е възможно да се деблокира важен рецептор, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите, сме регистрирали със заявление за издаване на Диплом за откритие. Доказали сме (ин витро) тази възможност първоначално при изследване на кръв от болни с рак на белия дроб. Регистрирахме заявление за издаване Диплом за откритие с Рег.№68628/1985 г. На основата на заявеното откритие регистрирахме и е признато Авторско свидетелство за изобретение с Рег№65298/1984 г. за разработен метод за повлияване на рецептор, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите, при бластомно болни. Направихме публикации в наши научни списания. Защо все пак не успяхме да публикуваме в чужбина? Истината е, че през 1990 г. след публикация за очакваните късни последици след аварията в Чернобил бях уволнен. Статистиката за раковите заболявания у нас по-късно потвърди правилността на тези наши предвиждания. Данните показват, че в периода 1983-2003 г. заболяванията от рак са се покачили у нас 2,5-3 пъти. Истината е, че светът нямаше как да узнае тогава за регистрираните от нас открития, защото след уволнението ми останах без работа. Бях принуден да се боря за оцеляването си, а не да правя наука и да се боря срещу рака. За това не успях да продължа изследванията си и не можах да ги публикувам в авторитетно западно научно издание по имунология на туморите. Затова партийността не бива никога повече да се намесва в науката. Другата истина е, че възнамерявахме при първа възможност да доразвием и патентоваме изобретения на базата на откритията, а законът казва, че за да може да се признае патент, не трябва да има публикация. Успяхме по-късно да направим достояние първоначалните ни резултати от проучванията през 80-те години с обширно интервю дадено за в.“Лечител“, бр.6 от 10-и февруари 1994 г.
„Открития в областта на имунологията на рака, които чакат признание у нас”. Организирахме у нас научна конференция, посветена на имунологията на рака, с международно участие през 2006 г. в БАН. През 2011 г. участвахме с научен доклад по темата, изнесен на 8-я Национален конгрес по онкология. Истината е, че в този период от 30 и повече години значима част от научната ни общност нямаше достатъчна чуваемост или се гледаше несериозно дори с насмешка по темата за имунотерапия на рака. В целия този период, и особено от 2010 г. след признаване на патентите ни за изобретения и полезни модели за имунобиологична терапия на рака, за необходимостта от внедряването им „бием камбаната” като организираме и провеждаме пресконференции, организираме и участваме в научни конференции на тази тема. От 1991 г. съм един от учредителите на здравна фондация, чиято мисия и предмет е създаване на клиника за имунотерапия, имунопрофилактика на рака и възстановяване на онкоболни след химиотерапия (www.immuno-bg.org). В раздел „Новини” могат да се видят отразени повечето от медийните ни кампании и публикации за търсене на подкрепа за разработване и внедряване на патентите за имунотерапия на рака, за разкриване на високотехнологична клиника за имунотерапия, имунопрофилактика и възстановяване на онкоболни след химиотерапия. С години водим кореспонденция-маратон с държавните институции. Въпреки усилията за реализация на тази високохуманна и социално значима медицинска кауза, резултат все още няма. Нямаше чуваемост по темата за имунотерапия на рака. Бяхме почти загубили надежда за успеха на каузата ни, когато дойде вестта на 01.10.2018 г. за присъждане на Нобелова награда за имунотерапия на рака на американския и японския учени.
• Какъв е принципът на терапията?
- Принципът е деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет. Фактически първи формулирахме тази стратегическа цел и беше потвърдена при клинични условия от американския и японския учени. За това те получиха Нобелова награда за 2018 г. Ние регистрирахме открития в периода 1983-1985 г., работихме ин витро по същата стратегическа цел през 80-те години. При регистрирано заявление за откритие (независимо дали е признато или не), още повече и при вече признати патенти за изобретение, разработени на същия принцип, съгласно международните правни норми откритието се признава на този, който първи го е регистрирал, независимо, че не е могъл да го докаже поради липса на условия или по други причини и независимо от кой континент на света е. Ще видя какво може да се направи по въпроса за признание на откритието ни в чужбина при условие, че у нас вече около 10 години категория „Откритие“ няма в патентното ведомство. В този смисъл, ако възникне спор обаче за приоритет за откритието „деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет”, то би следвало да ни бъде признато от международна правна институция. Нобеловата награда за медицина за 2018 г. доказва, че откритието е направено първо у нас. Затова е нужно обаче да се създадат условия за внедряване на патентите ни, разработени на основата на откритието. Това би могло да стане при следните условия. Първо, наличие на специализирана високотехнологична лаборатория и клиника за имунотерапия, имунопрофилактика на рака, възстановяване след химиотерапия. Второ, сформиране на мултидисциплинарен екип от висококвалифицирани специалисти в 5-6 медицински области и специалности. Трето, цялостно държавно финансиране и подкрепа. Ако тези условия ги имаше, можеше да започнат клиничните проучвания преди 20-30 години и да има отдавна призната Нобелова награда за медицина на българи в областта на имунотерапията на рака.
• Доколко откритието на Нобеловите лауреати, техният подход на работа съвпадат с Вашите? Някога сътрудничили ли сте си с тях?
- Независимо един от друг, американските и японските учени са започнали работата по темата през 90-те години. Ние сме работили в същата област и тема през 80-те години (1982-1986 г.) за изучаване протеини, които блокират Т-клетките на имунната система. Ние работихме по същата стратегическа цел, чрез използване на друга тактика и други методологични подходи, и сме доказали други „възможности за стимулиране на имунната система срещу раковите клетки.” Доказахме с друг методoлогичен подход как могат да бъдат освободени Т-лимфоцитите, за да могат да се активират срещу тумора, след като се деблокират. Тогава може да се стимулира Т-клетъчният противотуморен имунитет. Ние изучавахме протеин, отделян от раковите клетки при пациенти със солидни тумори (карциноми), който блокира важен рецептор за функцията на Т-лимфоцитите в противотуморния имунитет. Установена е първо от нас възможността за деблокиране (ин витро) и възстановяване активността на рецептор, отговорен за функцията на Т-лимфоцитите. Регистрирахме заявление за издаване Диплом за откритие с Рег.№68628 (1985 г.).Тази възможност установихме (ин витро) първо при изследване на Т-лимфоцитите при болни от рак на белия дроб. После продължихме проучването при още над 120 онкоболни с различна локализация на тумора. У нас се оказаха недостатъчни няколко десетилетия, за да се създадат условия да се използва регистрирано откритие и да се внедрят признати патенти, разработени по направеното откритие. Същото бе доразвито в три патента за изобретение и два патента за полезни модели. При участие в Експо-16, национално изложение-конкурс за изобретения, патенти, трансфер и иновации, получихме приза с купата „Изобретател на 2016“. Нобеловата награда за 2018 г. е напълно заслужена за американския и японския учени за постижение по същата, работена първо от нас, стратегическа цел за деблокиране и стимулиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет. Независимо един от друг с американския и японския учени ние сме извършили предклиничните изследвания. Те са задължителна предпоставка за клинично внедряване на още една възможност за приложение в комплексната имунобиологична терапия на рака. Няма как да сме си сътрудничили с американския или японския учени през 80-те години на ХХ век, защото те са започнали проучванията си през 90-те години на ХХ век. Доказуемо е, че сме работили независимо един от друг за постигане на една и съща стратегическа цел - деблокиране на Т-клетъчния противотуморен имунитет. Удовлетворен съм, че макар и след повече от 30 години Нобеловата награда за медицина за 2018 г. доказва правилността на теорията ми и принципа на работата по регистрираното от нас откритие. Това налага необходимостта признатите ни патенти за изобретения и полезни модели да се апробират и внедрят колкото се може по-скоро.
• Каква е ролята на държавата при подобни открития? Какво е трябвало да направи тя преди години или какво е редно да стори сега?
- В областта на онкологията по закон държавата следва да осигурява всичко за онкоболните включително развитието и внедряването на нови технологии и средства за лечение. У нас засега държавата е предоставила на пазара и бизнеса възможността да се интересуват, купуват и финансират внедряването на патенти и иновации в областта на онкологията. Българският бизнес доказано няма засега никакъв интерес да инвестира там, където възвращаемостта може да се получи след 3-5 или повече години и ако има някакъв макар и теоретичен инвестиционен риск. Затова в развитите европейски държави, държавата е тази, която по закон е длъжна да изкупува онези патенти, които са определени за стратегически държавен приоритет и инвестира първия милион за апроблиране и внедряването. При доказване ефективността на откритието, тогава бизнесът се нарежда „на опашка” и изкупува многократно лицензи. Така държавата си възвръща многократно вложените средства. Само така с разум, с отговорност и визия за бъдещето при зачитане взаимните интереси на страните може да се изведе партийността и субективизмът извън науката за борба с рака. Тогава може да се прави научно-технически прогрес. Ракът няма и не може да има политически цвят и няма по-глупаво нещо от това да се политизира борбата с рака. Няколко десетилетия доказваме необходимостта от създаване на специализирана структура за имунотерапия на рака. Повече от 4 години внасяме мотивирани предложения. Все още се надяваме това да се случи и у нас. За първи път в медицината направихме и мотивирано предложение до Министъра на здравеопазването г-н Кирил Ананиев - „стратегическото направление „Имунотерапията на рака” да бъде признато за дългосрочен държавен приоритет сега и в следващите 15-20 години” (Вх.№92-Ф-78/21.09.2018 г.)
Внесохме предложение и до Председателя на парламентарната комисия по здравеопазване д-р Даниела Дариткова (Вх.№ ПГ-7194-В-20 от 28.09.2018 г.). Очакваме решение по внесените предложения. Новината, която обиколи света на 01.10.2018 г., че Нобеловата награда за медицина се дава на американец и японец за нов подход в имунотерапията на рака, приемам и като личен дар, като признание и помощ от съдбата за изпреварващия изначален творчески замисъл, за идеята и правилно формулирана от нас стратегическа цел. Без нея е невъзможно каквато и да е успешна научна дейност. Приемам го и като някаква компенсация за лишенията, униженията, дискриминацията, уволненията и безброй трудности, които трябваше да се преодоляват трийсет и повече години. ”Дар” за вярата и надеждата да оцелявам, за да работя, да съм полезен на страдащите. Бях длъжен да не се предавам, нямаше как да изоставя смисъла на живота си - посветен съм на тази кауза от студент до сега повече от 45 години. Да не си помисли някой, че уволненията бяха в резултат на някакви закононарушения. Нищо подобно. Времето беше такова, че само затова, че имаш и устояваш професионални и граждански позиции за Чернобил или други, тогава можеше да станеш неудобен. Пожелавам сега и в бъдеще никога да няма повече други колеги с такъв „трънлив” професионален път. Трябва да има държавна политика за опазване интелектуалния потенциал на нацията, за иновативно мислещите специалисти със стратегическо мислене. Това обикновено са специалисти с най-много признати патенти за изобретения и полезни модели в областта си. Затова следва да бъдат пазени като национален капитал и богатство. Правилното им използване за науката, обществото и човечеството е възможно само при ясно разписани от държавата правила. Истината у нас сега е, че по закон патентопритежаването изобщо няма никакво отношение към кариерното развитие на академичните кадри?! Нерядко първо те са уволнявани, защото често стават неудобни за другите, които нямат техните разработки и признати патенти.
• Вярвате ли, че терапията може да достигне до пациентите? Какво е необходимо, за да се превърне новото лечение на рака в реалност?
- Държавата, в лицето на Министерството на здравеопазването, има всички основания да обсъди внесените от нас предложения и да се сложи началото на клиничната имунотерапия на рака. Това може да стане само с консенсусно надпартийно решение на парламента, каквото предлагаме от години. Това означава да се „хванем за ръце”, да се обединим от това какво може да се направи у нас, а не да се обединяваме от това какво не може да се направи. Това означава гласуване от парламента на бюджет и извънредни правомощия на Министъра на здравеопазването така, както сме го предложили:
1. Разкриване на държавна, специализирана високотехнологична, научно-приложна клинична структура за имунобиологична терапия, имунопрофилактика и възстановяване след химиотерапия и персонализиран подход извън системата на клиничните пътеки.
2. Създаване на екип от имунолози, онколози, терапевти, молекулярни биолози, биохимици, генетици и още други висококвалифицирани специалисти чрез кадрови подбор по разписани обективни критерии. Всичко е казано и написано. Остава държавата да чуе това, което сме предложили, да го обсъдим и да стане възможно използването на регистриран световен приоритет с патенти и внедряване на Т-клетъчната имунотерапията на рака в комплексната терапия на онкоболните.